Estatinas, ezetimiba e inibidores de PCSK9, incluindo a terapia anti-PCSK9 oral

Procure atendimento médico urgente em caso de dor ou fraqueza muscular intensa com urina escura (cor de chá ou de refrigerante de cola) ou redução importante da quantidade de urina (possível rabdomiólise); em caso de pele ou olhos amarelados (possível lesão no fígado); ou em caso de inchaço do rosto, dos lábios ou da garganta, ou dificuldade para respirar (possível reação alérgica grave).

Pontos principais

• As estatinas são a base da redução do LDL. Ezetimiba, inibidores de PCSK9, inclisirana e ácido bempedoico são acrescentados quando o LDL continua alto ou quando não é possível usar estatinas.
• A lesão muscular por estatinas é incomum e a rabdomiólise é muito rara. O NICE recomenda dosar a creatinoquinase (CK) apenas quando houver sintomas musculares sem explicação.
• A sinvastatina e a lovastatina são contraindicadas com inibidores potentes do CYP3A4 e têm doses máximas com anlodipino, amiodarona, diltiazem e verapamil.
• O primeiro inibidor de PCSK9 oral, a enlicitida (Lipfendra), foi aprovado pela FDA em julho de 2026 para reduzir o LDL em adultos, incluindo aqueles com hipercolesterolemia familiar heterozigótica.
• Em 2021 a FDA pediu a retirada da contraindicação das estatinas na gravidez. Mesmo assim, a maioria das pessoas deve parar a estatina assim que a gravidez for confirmada, e a amamentação não é recomendada durante o uso.

Como cada medicamento reduz o LDL

• As estatinas (atorvastatina, rosuvastatina, sinvastatina, pravastatina, lovastatina e outras) bloqueiam a HMG-CoA redutase, uma enzima-chave na produção de colesterol pelo fígado.
• A ezetimiba bloqueia o transportador intestinal de esteróis NPC1L1, reduzindo a absorção de colesterol e de esteróis vegetais pelo intestino. A dose é de 10 mg uma vez ao dia, com ou sem alimentos.
• Os anticorpos monoclonais anti-PCSK9 (evolocumabe, alirocumabe) se ligam à PCSK9, uma proteína que destrói os receptores de LDL das células do fígado, de modo que o fígado remove mais LDL. São aplicados sob a pele a cada 2 a 4 semanas (evolocumabe 140 mg a cada 2 semanas ou 420 mg por mês; o alirocumabe geralmente começa com 75 mg a cada 2 semanas ou 300 mg a cada 4 semanas e pode ser aumentado para 150 mg a cada 2 semanas).
• A enlicitida é um peptídeo macrocíclico que se liga à PCSK9 da mesma forma, mas por via oral. Foi aprovada pela FDA em 15 de julho de 2026 (NDA 220848). A dose é um comprimido de 20 mg uma vez ao dia. Tome pela manhã em jejum, com água, café preto ou chá puro. Engula inteiro e espere pelo menos 30 minutos antes de comer ou beber outra coisa.
• A inclisirana é um pequeno RNA de interferência (siRNA) que faz as células do fígado produzirem menos PCSK9. Um profissional de saúde aplica 284 mg, repete a aplicação após 3 meses e depois a aplica a cada 6 meses.
• O ácido bempedoico bloqueia a ATP-citrato liase, uma enzima que atua numa etapa anterior da mesma via do colesterol que as estatinas. A dose é de 180 mg uma vez ao dia.

Quem usa

As estatinas são usadas na prevenção primária e secundária da doença cardiovascular (as metas estão no nosso artigo sobre colesterol LDL alto). As aprovações nos EUA dos medicamentos complementares são diferentes:

• Evolocumabe e alirocumabe: reduzem o LDL e também o risco de eventos cardiovasculares maiores (como infarto e AVC) em adultos com risco aumentado.
• Ácido bempedoico: reduz o LDL e os eventos cardiovasculares em adultos com risco aumentado que não podem usar a terapia com estatina recomendada.
• Inclisirana e enlicitida: aprovadas para reduzir o LDL. Suas bulas citam estudos de desfechos com estatinas e anticorpos anti-PCSK9, mas não incluem uma indicação própria para eventos cardiovasculares. Está em andamento um estudo de desfechos cardiovasculares com a enlicitida.

No Reino Unido, o NICE recomenda a ezetimiba quando as estatinas são contraindicadas ou não toleradas, o ácido bempedoico com ezetimiba quando a ezetimiba sozinha não é suficiente, e considerar a ezetimiba, um anticorpo anti-PCSK9 (alirocumabe ou evolocumabe) ou a inclisirana, conforme suas avaliações de tecnologias, quando a dose máxima tolerada de estatina não atinge a meta de prevenção secundária. As regras de acesso variam entre os países.

Sintomas musculares com estatinas e rabdomiólise

O NICE recomenda explicar que o risco de dor, sensibilidade ou fraqueza muscular relacionadas às estatinas é pequeno e que a rabdomiólise é extremamente rara. As bulas da FDA listam estes fatores de risco para miopatia:

• idade de 65 anos ou mais
• hipotireoidismo não tratado (não controlado)
• insuficiência renal
• medicamentos que interagem
• doses mais altas de estatina

A bula da sinvastatina também aponta um risco maior em pacientes chineses. A rosuvastatina deve ser iniciada com 5 mg em pacientes asiáticos.

• Antes de começar: o NICE recomenda dosar a CK em qualquer pessoa com sintomas musculares generalizados, persistentes e sem explicação. Se a CK estiver acima de 5 vezes o limite superior da normalidade, repita a dosagem após 7 dias. Se continuar tão alta, não inicie a estatina. Se estiver elevada, mas abaixo de 5 vezes, comece com uma dose menor.
• Durante o tratamento: solicite a dosagem de CK se surgirem dor, sensibilidade ou fraqueza muscular sem explicação, e não em pessoas sem sintomas. Com a CK abaixo de 5 vezes o limite superior, é pouco provável que a estatina seja a causa; portanto, procure outras causas.
• Opções se houver efeitos colaterais (NICE): suspender a estatina e tentar de novo quando os sintomas desaparecerem, para ver se estão relacionados; trocar por outra estatina de mesma intensidade (por exemplo, de atorvastatina para rosuvastatina); reduzir a dose; ou usar uma estatina de menor intensidade.
• Suspensão: suspenda a estatina se a CK estiver muito elevada ou houver suspeita de miopatia, e interrompa-a durante uma doença aguda com alto risco de insuficiência renal por rabdomiólise.
• A miopatia necrosante imunomediada é uma miopatia autoimune rara com anticorpos anti-HMG-CoA redutase. A fraqueza proximal e a CK elevada persistem após a suspensão da estatina.

Exames do fígado e glicose no sangue

As estatinas podem elevar as transaminases, e a insuficiência hepática é rara. As bulas recomendam considerar exames do fígado antes de começar e suspender prontamente em caso de lesão hepática grave ou icterícia. A sinvastatina e a atorvastatina são contraindicadas na insuficiência hepática aguda ou na cirrose descompensada. O NICE recomenda dosar as transaminases no início, aos 2 a 3 meses e aos 12 meses, e depois apenas se houver indicação clínica. Um aumento abaixo de 3 vezes o limite superior da normalidade não é motivo para deixar de usar uma estatina.

As estatinas podem elevar a HbA1c e a glicemia de jejum. O NICE desaconselha suspender uma estatina por esse motivo.

Interações pelo CYP3A4 e doses máximas da bula

Os inibidores do CYP3A4 aumentam os níveis de sinvastatina, lovastatina e atorvastatina e o risco de miopatia. Principais limites das bulas dos EUA:

Além disso:

• Suco de toranja (grapefruit): aumenta os níveis de sinvastatina; evite-o com a sinvastatina.
• Varfarina: verifique o INR antes de iniciar a sinvastatina e durante mudanças de dose.
• Ácido bempedoico: aumenta os níveis de sinvastatina e pravastatina. Evite sinvastatina acima de 20 mg ou pravastatina acima de 40 mg junto com ele.

Segurança: o que verificar

• Antes de começar uma estatina: perfil lipídico, situação em relação ao diabetes, função renal, transaminases, TSH se houver sintomas de tireoide (NICE), todos os medicamentos e suplementos, e sintomas musculares anteriores.
• Função renal: na insuficiência renal grave, inicie a sinvastatina com 5 mg (depuração de creatinina de 15 a 29 mL/min). Inicie a rosuvastatina com 5 mg e mantenha em 10 mg ou menos (ClCr abaixo de 30 mL/min/1,73 m², sem diálise). A ezetimiba não precisa de ajuste de dose pela função renal.
• Fígado: a ezetimiba não é recomendada na insuficiência hepática moderada ou grave (Child-Pugh B ou C). As combinações com uma estatina trazem as contraindicações hepáticas da própria estatina.
• Ezetimiba: considere suspendê-la se a ALT ou a AST permanecer em 3 vezes o limite superior ou mais. Tome-a pelo menos 2 horas antes ou 4 horas depois de um sequestrante de ácidos biliares, e monitore os níveis de ciclosporina se os dois forem usados.
• Anticorpos anti-PCSK9 e inclisirana: reações de hipersensibilidade graves, incluindo angioedema, foram relatadas com evolocumabe, alirocumabe e inclisirana, e uma reação grave anterior é contraindicação. Reações no local da aplicação são comuns.
• Enlicitida: a bula dos EUA não lista contraindicações (as orientações sobre gravidez estão abaixo). No estudo de hipercolesterolemia familiar, diarreia (7% vs. 2% com placebo) e tontura (9% vs. 4%) foram mais frequentes do que com placebo. Nunca tome 2 doses no mesmo dia.
• Ácido bempedoico: eleva o ácido úrico e pode desencadear gota. Também já causou ruptura de tendão: evite-o em pessoas com problemas de tendão anteriores e suspenda-o ao primeiro sinal de ruptura.
• Gravidez: o comunicado de segurança da FDA de julho de 2021 pediu a retirada da contraindicação para toda a classe, para que pacientes de risco muito alto possam decidir individualmente. Exemplos são a hipercolesterolemia familiar homozigótica ou um infarto ou AVC anterior. Mesmo assim, a maioria das pacientes deve suspender a estatina quando a gravidez for confirmada, pois tratar o colesterol durante a gravidez geralmente não é necessário. A bula da enlicitida dá a mesma orientação. Algumas bulas de lovastatina genérica ainda listam a gravidez como contraindicação; por isso, siga as informações locais do produto.
• Amamentação: a amamentação não é recomendada durante o uso de estatina. Muitas pessoas podem pausar a estatina até o fim da amamentação. Quem precisa de tratamento contínuo deve usar alternativas, como a fórmula infantil. Não se sabe se a enlicitida passa para o leite materno.
• Idosos: ter 65 anos ou mais é um fator de risco para miopatia. Revise os medicamentos que interagem e a função renal.

Perguntas frequentes

Posso tomar minha estatina com anlodipino?

Sim, mas a dose de sinvastatina não deve passar de 20 mg por dia. As bulas da atorvastatina e da rosuvastatina não têm limite com anlodipino. Peça ao seu médico ou farmacêutico para conferir a dose.

Minha estatina causa diabetes?

As estatinas podem elevar levemente a glicose no sangue e a HbA1c. O NICE recomenda não suspender a estatina por esse motivo, e a bula recomenda alimentação saudável, exercício regular e controle do peso.

O novo comprimido anti-PCSK9 substitui as estatinas?

Não. A enlicitida é aprovada para reduzir o LDL, geralmente junto com outros tratamentos. Seu efeito sobre infartos e AVCs ainda está sendo estudado, enquanto as estatinas têm benefícios comprovados nos desfechos clínicos.

Tenho dores musculares com a estatina. Devo parar?

Primeiro avise seu médico, que pode dosar a CK e procurar outras causas. As opções incluem uma pausa e nova tentativa, outra estatina ou uma dose menor. Procure atendimento urgente em caso de fraqueza intensa ou urina escura.

Fontes

• NICE. Cardiovascular disease: risk assessment and reduction, including lipid modification (NG238). nice.org.uk/guidance/ng238
• FDA dos EUA. Drug Safety Communication: FDA requests removal of strongest warning against using statins during pregnancy (20 de julho de 2021). fda.gov
• FDA dos EUA. Carta de aprovação Drugs@FDA, Lipfendra (enlicitida), NDA 220848, julho de 2026. accessdata.fda.gov
• ClinicalTrials.gov. CORALreef Outcomes, estudo de desfechos cardiovasculares da enlicitida (NCT06008756). clinicaltrials.gov
• Bula aprovada pela FDA dos EUA, enlicitida (Lipfendra). DailyMed
• Bulas aprovadas pela FDA dos EUA (DailyMed), estatinas: sinvastatina, atorvastatina, rosuvastatina, lovastatina
• Bulas aprovadas pela FDA dos EUA (DailyMed), outros medicamentos que reduzem o LDL: ezetimiba, evolocumabe, alirocumabe, inclisirana, ácido bempedoico

Este artigo tem fins educativos e não substitui a orientação de um médico ou farmacêutico que conheça o histórico da pessoa e os outros medicamentos que ela usa.