Бисфосфонаты, деносумаб, кальций и витамин D

Срочно обратитесь за помощью при мышечных спазмах, подёргиваниях или судорогах, а также при онемении или покалывании вокруг рта или в пальцах после введения деносумаба, особенно при тяжёлом заболевании почек (возможна тяжёлая гипокальциемия). Обратитесь за помощью также при боли в груди, болезненном или затруднённом глотании или впервые появившейся изжоге на фоне приёма бисфосфоната внутрь, а также при отёке лица или горла или затруднённом дыхании после любой дозы.

Главное

• Бисфосфонаты (алендроновая кислота, ризедроновая кислота, золедроновая кислота) и деносумаб замедляют разрушение костной ткани и снижают риск переломов при остеопорозе. Кальций и витамин D поддерживают их действие, но не заменяют их.
• Бисфосфонаты для приёма внутрь действуют и остаются безопасными для пищевода только при приёме строго по инструкции: сразу после пробуждения, только с простой водой, не менее чем за 30 минут до еды, напитков или других лекарств, сохраняя вертикальное положение.
• Редкие, но серьёзные побочные эффекты всех этих препаратов включают остеонекроз челюсти и атипичные переломы бедренной кости. Сообщайте о новой боли в бедре или в паху.
• Не прекращайте лечение деносумабом без плана. Потеря костной массы возвращается с эффектом рикошета, и возможны множественные переломы позвонков, поэтому нужно перейти на другой антирезорбтивный препарат.
• С января 2024 года на деносумаб распространяется предупреждение FDA в рамке о тяжёлой, иногда смертельной гипокальциемии при тяжёлой хронической болезни почек (рСКФ ниже 30), в том числе на диализе.

Как они действуют и кому назначаются

Бисфосфонаты связываются с костью и подавляют клетки, которые её разрушают. Деносумаб — антитело к лиганду RANK, который нужен остеокластам для образования и работы. Инструкции США охватывают постменопаузальный остеопороз, остеопороз у мужчин и остеопороз, вызванный глюкокортикоидами. Деносумаб также показан для увеличения костной массы у мужчин, получающих андрогенную депривационную терапию по поводу рака предстательной железы, и у женщин, принимающих ингибиторы ароматазы по поводу рака молочной железы. Онкологические препараты содержат те же действующие вещества в других дозах (Зомета — золедроновая кислота, Иксджева — деносумаб). Человек не должен получать два препарата с одним и тем же действующим веществом. С 2024 года в США одобрено несколько биоаналогов деносумаба.

Как их принимать

Алендроновая кислота внутрь и ризедроновая кислота с немедленным высвобождением

• Обычные лечебные дозы: алендроновая кислота 70 мг один раз в неделю (или 10 мг ежедневно); ризедроновая кислота 35 мг один раз в неделю, 5 мг ежедневно, 75 мг два дня подряд в месяц или 150 мг один раз в месяц.
• Принимайте сразу после подъёма, запивая полным стаканом (180–240 мл) простой воды. Не используйте минеральную воду, кофе, сок или молоко.
• Подождите не менее 30 минут до первой еды, первого напитка или первого другого лекарства за день. Если ждать меньше или принимать вместе с едой, всасывание снижается.
• Не ложитесь как минимум 30 минут, а при приёме алендроновой кислоты — до первого приёма пищи. Никогда не принимайте препарат перед сном.
• Принимайте кальций, антациды и другие лекарства, содержащие кальций, железо или магний, в другое время дня, так как они блокируют всасывание.
• Пропущена еженедельная доза алендроновой кислоты: примите её утром следующего дня после того, как вспомнили, затем вернитесь к своему обычному дню. Никогда не принимайте две дозы в один день.

Ризедроновая кислота с отсроченным высвобождением (Ательвия) — исключение: принимайте её сразу после завтрака, запивая не менее чем 120 мл воды, так как приём натощак повышает риск боли в животе. При этом всё равно сохраняйте вертикальное положение 30 минут.

Золедроновая кислота

При остеопорозе вводят 5 мг внутривенной инфузией продолжительностью не менее 15 минут один раз в год (для профилактики — один раз в 2 года). Предварительно убедитесь, что человек получает достаточно жидкости. Парацетамол (ацетаминофен) после инфузии может уменьшить гриппоподобную реакцию острой фазы. В исследованиях она вызывала лихорадку у 18%, мышечную боль у 9% и боль в суставах у 7% пациентов, в основном в течение 3 дней.

Деносумаб

Деносумаб 60 мг вводит медицинский работник подкожно каждые 6 месяцев. Если доза пропущена, её вводят как можно скорее, а следующую назначают через 6 месяцев. Инструкция предписывает пациентам ежедневно принимать 1000 мг кальция и не менее 400 МЕ витамина D.

Серьёзные побочные эффекты

Пищевод и желудок (бисфосфонаты внутрь)

Они могут вызывать эзофагит, язвы и эрозии пищевода. Соблюдайте осторожность при активных заболеваниях верхних отделов ЖКТ, таких как пищевод Барретта, нарушение глотания, гастрит или язвы, а также при приёме аспирина или НПВП. Прекратите приём и обратитесь к врачу, если глотание стало болезненным или затруднённым или если появилась или усилилась боль в груди или изжога.

Остеонекроз челюсти

Обнажённая, незаживающая челюстная кость, обычно после удаления зуба или местной инфекции. Факторы риска включают инвазивные стоматологические вмешательства, рак, химиотерапию, кортикостероиды, ингибиторы ангиогенеза, плохую гигиену полости рта, заболевания дёсен и плохо подогнанные зубные протезы. Риск может возрастать при более длительном применении бисфосфонатов. Инструкции рекомендуют осмотр полости рта перед началом лечения и профилактическую стоматологическую помощь людям с факторами риска. Тщательно соблюдайте гигиену полости рта и сообщите стоматологу о препарате.

Атипичные переломы бедренной кости

Поперечные или короткие косые переломы диафиза бедренной кости при минимальной травме, иногда с обеих сторон. Любому человеку с новой болью в бедре, тазобедренном суставе или паху нужна визуализация, чтобы исключить неполный перелом, и следует обследовать также другую ногу. Следует рассмотреть прерывание лечения.

Прочее

• При приёме бисфосфонатов может возникать сильная, иногда инвалидизирующая боль в костях, суставах или мышцах. При сильной боли прекратите приём; у большинства людей после отмены состояние улучшается.
• Деносумаб: серьёзные инфекции, в том числе флегмона (целлюлит), кожные реакции (дерматит, экзема, сыпь) и аллергические реакции, включая анафилаксию.
• Золедроновая кислота: острая почечная недостаточность, в редких случаях требующая диализа или приводящая к смерти, даже после однократной дозы.

Отмена, смена препарата и лекарственные каникулы

• Бисфосфонаты: в инструкциях указано, что оптимальная продолжительность лечения неизвестна. Регулярно пересматривайте необходимость лечения. Рассмотрите отмену через 3–5 лет у людей с низким риском переломов и периодически переоценивайте их риск переломов после отмены.
• Деносумаб: после отмены костный обмен к 9 месяцам превышает уровень до лечения, а минеральная плотность кости возвращается к исходной в течение 18 месяцев. Новые переломы позвонков возникали уже через 7 месяцев (в среднем через 19 месяцев) после последней дозы. Перелом позвонка в анамнезе был предиктором множественных переломов. При отмене деносумаба переходите на другой антирезорбтивный препарат и планируйте это ещё до начала лечения.

Кальций и витамин D

Эти количества взяты из норм потребления Национальных академий США (National Academies) в изложении MedlinePlus. В других странах публикуются немного иные цифры.

• Кальций (рекомендуемая суточная норма, RDA): 1000 мг в день для взрослых 19–50 лет и мужчин 51–70 лет; 1200 мг в день для женщин старше 50 лет и всех людей старше 70 лет. Предпочтительный источник — пища, особенно молочные продукты. Добавку принимайте только для восполнения недостатка.
• Верхний предел для кальция: 2500 мг в день в возрасте 19–50 лет и 2000 мг в день старше 50 лет с учётом пищи и добавок. Длительное высокое потребление повышает риск камней в почках у некоторых людей.
• Добавки: всасывание лучше всего при приёме не более 500 мг за раз. Карбонат кальция лучше всасывается во время еды. Цитрат кальция хорошо всасывается как во время еды, так и натощак.
• Витамин D (RDA): 600 МЕ (15 микрограммов) в день в возрасте 19–70 лет и 800 МЕ (20 микрограммов) старше 70 лет. Верхний предел для взрослых — 4000 МЕ (100 микрограммов) в день. Избыток повышает уровень кальция в крови и может повредить почки.
• Перед лечением: скорректируйте гипокальциемию до начала приёма любого из этих препаратов; она является противопоказанием для всех из них. Перед золедроновой кислотой необходимо также устранить другие нарушения минерального обмена (например, после операции на щитовидной или паращитовидных железах или при мальабсорбции). Людям старше 70 лет, проживающим в домах престарелых, хронически больным и людям с мальабсорбцией могут потребоваться добавки витамина D или определение уровня 25-гидроксивитамина D.

Безопасность: что проверить

• Противопоказания: бисфосфонаты для приёма внутрь нельзя применять при стриктурах пищевода или ахалазии, неспособности сохранять вертикальное положение в течение 30 минут или гипокальциемии. Золедроновая кислота противопоказана при клиренсе креатинина ниже 35 мл/мин или остром повреждении почек. Деносумаб противопоказан при гипокальциемии и во время беременности.
• Почки: алендроновую кислоту не рекомендуется применять при клиренсе креатинина ниже 35 мл/мин, а ризедроновую — ниже 30 мл/мин. Перед каждой дозой золедроновой кислоты определите креатинин сыворотки и рассчитайте клиренс креатинина (Кокрофта–Голта, по фактической массе тела). Будьте особенно осторожны у пожилых людей, при приёме диуретиков, обезвоживании и применении других нефротоксичных препаратов.
• Деносумаб при тяжёлой хронической болезни почек (ХБП): коррекция дозы по функции почек не требуется, но при рСКФ ниже 30 мл/мин/1,73 м² или на диализе риск тяжёлой гипокальциемии значительно выше. Перед началом оцените минеральные и костные нарушения при ХБП (интактный ПТГ, кальций, 25(OH) и 1,25(OH)₂ витамин D). Лечение должно проходить под наблюдением специалиста. Контролируйте кальций еженедельно в первый месяц после каждой дозы, затем ежемесячно. Кальцимиметики дополнительно повышают риск.
• Стоматология: проведите осмотр полости рта перед началом лечения, организуйте стоматологический осмотр и профилактическое лечение для людей с факторами риска остеонекроза челюсти и поддерживайте гигиену полости рта во время лечения.
• Беременность и грудное вскармливание: при наступлении беременности прекратите приём бисфосфонатов внутрь. Исключите беременность перед введением деносумаба и используйте надёжную контрацепцию во время лечения и не менее 5 месяцев после последней дозы. Данных о проникновении деносумаба в грудное молоко нет.
• Пожилые люди: следите за водным балансом и функцией почек перед введением золедроновой кислоты, за способностью глотать и положением тела при приёме таблеток, а также за потреблением кальция.

Часто задаваемые вопросы

Можно ли принимать бисфосфонат с кофе или вместе с другими утренними таблетками?

Нет. Запивайте только простой водой и подождите не менее 30 минут до кофе, еды или других лекарств. Принимайте добавки кальция позже в течение дня.

Нужно ли прекращать приём бисфосфоната перед лечением у стоматолога?

Сообщите стоматологу. По данным инструкции, при инвазивных вмешательствах отмена бисфосфоната может снизить риск для челюсти, но решение принимается индивидуально вместе с врачом, назначившим препарат.

Можно ли просто прекратить инъекции деносумаба?

Не без плана. Отмена вызывает быструю потерю костной массы и может спровоцировать несколько переломов позвоночника. Врач, назначивший препарат, должен организовать переход на другое лекарство для костей.

Чем больше кальция, тем лучше?

Нет. Ориентируйтесь на рекомендуемое количество, преимущественно из пищи. Превышение верхнего предела добавляет риски, например камней в почках, без дополнительной пользы.

Источники

• Инструкция, одобренная FDA США, алендроновая кислота (Fosamax). DailyMed
• Инструкция, одобренная FDA США, ризедроновая кислота (Actonel). DailyMed
• Инструкция, одобренная FDA США, ризедроновая кислота с отсроченным высвобождением (Atelvia). DailyMed
• Инструкция, одобренная FDA США, золедроновая кислота 5 мг (Reclast). DailyMed
• Инструкция, одобренная FDA США, деносумаб 60 мг (Prolia). DailyMed
• Сообщение FDA США по безопасности лекарств: предупреждение в рамке о тяжёлой гипокальциемии при применении Prolia у пациентов с тяжёлой ХБП, январь 2024 года. fda.gov
• MedlinePlus. Calcium in diet. medlineplus.gov
• MedlinePlus. Vitamin D. medlineplus.gov

Эта статья носит образовательный характер и не заменяет консультацию врача или фармацевта, которые знают историю болезни человека и другие принимаемые им лекарства.